Metaboliten-Identifizierung (MetID)

Das Profilieren und Identifizieren von Metaboliten sind wichtige Schritte zur Unterstützung der Wirkstoffentdeckung und -entwicklung neuer Verbindungen. Studien zur Metaboliten-Identifizierung (MetID) helfen Ihnen, die Eliminierungsmechanismen zu verstehen, das Vorhandensein potenzieller aktiver oder reaktiver Metaboliten zu analysieren und die unverhältnismäßigen oder einzigartigen Metaboliten in Ihrer Verbindung zu beobachten, um einen besseren Einblick in die Biotransformationsfähigkeiten Ihres Moleküls zu erhalten. 

Nichtklinische Metaboliten-Identifizierung

  • Identifizierung von Schwachstellen
  • In-vitro, gattungsübergreifend
  • Präklinische AME/ADME

Klinische Metaboliten-Identifizierung

  • Menschliche AME
  • Klinische Metaboliten-Identifizierung
  • In-vivo, gattungsübergreifend

Umweltmetaboliten-Identifizierungsstudien 

  • Agrochemische Metaboliten-Identifizierung

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Das Verständnis der Biotransformation Ihrer Verbindungen während der Lead-Optimierung verbessert die Eigenschaften Ihres Lead-Kandidaten und ermöglicht es Ihnen, frühzeitig fundierte Entscheidungen zu treffen, was kostspielige Entwicklungsverzögerungen vermeidet.

  • Erhalten Sie frühzeitig vergleichende, speziesübergreifende Informationen, um den MIST-, ICH-M3- und EMA/FDA-Richtlinien zu Wechselwirkungen gerecht zu werden, einschließlich der korrekten Auswahl präklinischer Tox-Arten
  • Nehmen Sie gezielte Änderungen vor, um die Eliminierungseigenschaften zu ändern
  • Mindern Sie die mit potenziellen Wechselwirkungen zwischen Medikamenten verbundenen Risiken
  • Verringern Sie reaktive Metaboliten
  • Identifizieren Sie potenziell einzigartige oder unverhältnismäßige menschliche Metaboliten frühzeitig
 

MetID-Technologie

  • HPLC/UPLC
  • Hochauflösende Massenspektrometrie
  • QToF und Orbitrap
  • Ionen-Mobilitätstrennung
  • Fraktionssammlung
  • Erkennung mittels Radio, online und offline
  • Metabolitenisolierung durch Dünnschichtchromatographie
  • NMR (von einem unserer Partner durchgeführt)

  • Komplementäre Techniken für MetID

    • Matrixanpassung: Reduzieren Sie die Matrixeffekte, indem Sie die Matrizen zwischen den Arten anpassen, um den Vergleich der Metabolitenreaktionen zu erleichtern.
    • Deuteriumaustausch: Charakterisieren Sie Metaboliten mithilfe der deuterierten mobilen Phase, um austauschbare Protonen wie -NH, -OH und -COOH hervorzuheben. Unterstützt die strukturelle Aufklärung und Differenzierung isomerer Metaboliten.
    • Titantrichlorid: Bestätigen Sie N-Oxide, indem Sie Titan(III)-chlorid zur Reduzierung von Aminen verwenden.
    • Metabolitenisolierung: Isolieren Sie bestimmte Metaboliten, um die Identifizierung zu erleichtern.
    • Enzymdekonjugation Inkubieren Sie Enzyme, typischerweise mit β-Glucuronidase (ex Helix pomatia), um Metaboliten zu dekonjugieren, die das Aglycon freisetzen, um zusätzliche Informationen über den vorgeschlagenen Metaboliten bereitzustellen. Spezifischere Enzyme können verwendet werden, um bestimmte Konjugate wie Sulfat oder Glucuronid zu überprüfen.
    • DC: Erhalten Sie eine sekundäre Methode zur Bestätigung unter Verwendung einer alternativen Chromatographiemethode. Kann manuell oder über einen automatischen Platten-Spotter 1- oder 2-dimensional ausgeführt werden.

    Gängige Biologics-Studien

     
    • Oligonukleotide – Mögliche Arten von Oligonukleotiden: Einzelsträngig, doppelsträngig, siRNA, nicht natürliche Modifikationen, Zielstrukturen, modifizierte Phosphatzucker
    • Peptide – Synthetische oder modifizierte Peptide (normalerweise 10–15 Aminosäuren). Muss normalerweise als radioaktiv markiert werden.
    • Antikörper-Wirkstoffkonjugate – Erfahrung mit präklinischen In-vitro-ADME. In der Regel wird entweder der Metabolismus bis zum Warhead oder der Warhead und der Linker untersucht.

    MetID-Studien und behördliche Beratung

     

    Studien zur Metaboliten-Identifizierung finden im gesamten Bereich der Wirkstoff- oder Geräteentwicklung statt. Die aus diesen Studien generierten Daten unterstützen die folgenden Richtlinien für DMPK-Studien: 

    • ICHM3-Richtlinien zu nichtklinischen Sicherheitsstudien für die Durchführung klinischer Studien am Menschen
    • Genehmigung für das Vermarkten von Pharmazeutika (2008)
    • FDA-Sicherheitsrichtlinien für das Testen von Wirkstoffmetaboliten für die Branche (2016)
    • EMA DDI