Bei der Untersuchung der Stoffwechselqualitäten Ihres Wirkstoffs sollten Sie auch Enzyminduktionsstudien einbeziehen, um mögliche Probleme beim Erreichen wirksamer Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Medikamenten zu verdeutlichen, wenn Ihr Arzneimittel eine Enzymexpression induziert oder verstärkt. Die Enzyminduktion kann zu erhöhter metabolischer Clearance oder Toxizität führen, die durch eine stärkere systemische Exposition von aktiven Metaboliten verursacht wird.
Die Induktion von CYP-Enzymen (typischerweise CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4) wird in-vitro nach Exposition gegenüber dem Testartikel in Monolayer-Kulturen menschlicher Hepatozyten gemessen.
In ersten Experimenten sollte das Potenzial zur Induktion der Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 untersucht werden. Wenn die Induktion von CYP3A4-Enzymen beobachtet wird, sollte der Sponsor auch das Induktionspotential der CYP2C-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19) bewerten. Die Effekte werden dann mit denen verglichen, die durch Positivkontrollinduktoren der untersuchten CYP-Enzyme hervorgerufen werden. Darüber hinaus können Ex-vivo-Tierlebern (typischerweise von Maus, Ratte, Hund oder Affe) zu subzellulären Fraktionen verarbeitet und verwendet werden, um die durch den Testartikel vermittelten Effekte auf Wirkstoffmetabolisierungsenzyme nach der In-vivo-Verabreichung während Sicherheitsbeurteilungsstudien zu bewerten.
Behördliche Überlegungen für Enzyminduktionsstudien
Diese Studien werden sowohl von den FDA- als auch von den EMA-Leitlinien für Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) empfohlen, um die Cytochrom P450-Induktion für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 zu bewerten, bevor First-in-Human-Studien durchgeführt werden.
Induktionsdaten werden zur Bestimmung des Bedarfs und des Umfangs klinischer DDI-Studien verwendet.