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      • Auswirkung der von der FDA veröffentlichten Richtlinien zur Biomarker-Qualifikation auf die bioanalytische Gemeinschaft: Beweiserbringende Rahmenbedingungen


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        Veröffentlicht am 31. Januar 2019, 12:16 p. m.

        Die FDA veröffentlichte im Dezember (2018) einen Richtlinienentwurf über die beweiserbringenden Rahmenbedingungen und Standards, die zur Erreichung qualifizierter Biomarker erforderlich sind. Damit soll eine regulatorische Lücke bei der Verwendung von Biomarkern außerhalb spezifischer Wirkstoffprogramme geschlossen werden. Daher unterstützt dieser Richtlinienentwurf den Abschnitt Qualifikation von Wirkstoffentwicklungstools (507) des 21st Century Cures Act, der am 13. Dezember 2016 verabschiedet wurde, und bietet den Rahmen für die Entwicklung des Datensets (Evidenz), der die Benennung eines Biomarkers als für einen bestimmten Anwendungskontext (COU) qualifiziert beschreibt. Im Rahmen dieses Anwendungskontextes kann

         „...man sich darauf verlassen, dass der qualifizierte Biomarker eine spezifische Interpretation und Anwendung in der Wirkstoffentwicklung und der behördlichen Prüfung hat ...“

        Während Biomarker, die mit medizinischen Geräten gemessen werden, nicht in den Anwendungsbereich des Richtlinienentwurfs fallen, erweitert die Agentur den praktischen Anwendungsbereich über qualifizierte Biomarker hinaus um die Nachweise, die zur Verwendungsunterstützung von Biomarkern in IND, NDA und BLA erforderlich sind:

        „Viele der in dieser Richtlinie diskutierten Prinzipien könnten auch geeignet sein, wenn man die Evidenz als wissenschaftlich ausreichend erachtet, um die Verwendung eines Biomarkers in einem einzelnen Wirkstoffentwicklungsprogramm zu unterstützen (z. B. bei erforschenden neuen Wirkstoffanwendungen, neuen Wirkstoffanwendungen oder Lizenzanträgen für Biologics).“

        Diese Erweiterung und die im letzten Teil des Dokuments enthaltenen Formulierungen stimmen gut mit der letztjährigen FDA Final Guidance for Industry on Bioanalytical Method Validation (BMV) überein, die erstmals Biomarker in einen regulierten Kontext brachte, die mit Ligand Binding Assays (LBA) und Massenspektrometrie gemessen wurden.

        Die beweiserbringenden Rahmenbedingungen sollen Art und Umfang der Nachweise definieren, die zur Unterstützung der Qualifikation des Biomarkers erforderlich sind. Aufgeführt sind vier spezifische Bereiche, die behandelt werden müssen:

        (1) Beschreibung des Wirkstoffentwicklungsbedarfs,

        (2) Definierung des Anwendungskontexts (COU),

        (3) Erwägung potenzieller Vorteile, wenn der Biomarker für die Verwendung qualifiziert ist, und

        (4) Erwägung potenzieller Risiken, die mit der vorgeschlagenen Verwendung des Biomarkers in einem Wirkstoffentwicklungsprogramm verbunden sind

        Der Richtlinienentwurf geht auf jeden dieser Punkte relativ detailliert ein, ist aber in seinen Anforderungen nicht allzu rigide oder präskriptiv angesichts dessen, dass die große Bandbreite der Biomarker und ihre Verwendung in der Wirkstoffentwicklung nicht umfassend im Detail behandelt werden kann. Durch Verwendung der bisherigen Definitionen der FDA-NIH BEST-Klassifizierung von Biomarkern (Diagnose-Biomarker, Monitoring-Biomarker, Pharmakodynamik/Response-Biomarker, Prädiktive Biomarker, Prognostische Biomarker, Sicherheits-Biomarker, Suszeptibilitäts/Risiko-Biomarker) minimiert der Richtlinienentwurf mögliche Inkonsistenzen und Verwirrungen, die durch die Schaffung eines unterschiedlichen Terminologie-Sets entstehen könnten. Der Richtlinienentwurf unterscheidet auch die analytische Validierung (Assay-Leistungsmerkmale) von der klinischen Validierung (Korrelation des Biomarkers und des Ergebnisses von Interesse).

        Ein wesentlicher Teil des Dokuments bezieht sich auf die „Analytischen Erwägungen“ für den Test zur Messung des Biomarkers. Hier ist die Formulierung der BMV ähnlich, insofern als die Assays „robust, empfindlich und spezifisch genug sein sollen, um die vom COU definierten Entscheidungen zu unterstützen“, während die BMV sechs Assay-Merkmale auflistet (Genauigkeit, Präzision, Selektivität, Empfindlichkeit, Reproduzierbarkeit und Stabilität). Interessanterweise sieht der Richtlinienentwurf vor, dass der Assay ein 3-teiliges System zur Erzielung von Ergebnissen ist, das sich aus der Quelle oder den Materialien für den Assay, dem Assay selbst und der Art und Weise zusammensetzt, wie die Ergebnisse interpretiert werden sollen. Dieser übergreifende Ansatz stellt sicher, dass nicht nur der Assay bei der Validierung berücksichtigt wird, sondern dass auch die Probenahme, der Transport und die Lagerung der Proben essentielle Bestandteile des Prozesses sind und nicht nur berücksichtigt, sondern auch definiert werden müssen, um eine zuverlässige Messung zu erhalten. Der letzte Punkt, die Interpretation, stellt die Messergebnisse in das Spektrum von Krankheiten und gesunden Patienten, um eine korrekte Verwendung der Messungen zu gewährleisten, und steht im Einklang mit den Praktiken der klinischen Chemie für Normal- und Krankheitszustände. Im Hinblick auf den eigentlichen Assay stellen in der BMV näher definierte Aspekte (z. B. Reagenzienchargen, Verfahren) eine adäquate Dokumentation sicher und unterstützen die Risikobewertung bei zukünftigen Änderungen an einem Assay. Neben den vier Komponenten des oben genannten Evidenzrahmens empfiehlt der Richtlinienentwurf, dass während des Prozesses zur Festlegung der Assaykriterien (z. B. Bereich, Genauigkeit) drei weitere Faktoren berücksichtigt werden sollen:

        (1) Die Leistungsmerkmale der bestehenden Messmethoden

        (2) Die biologische Variabilität des Biomarkers in den interessierenden Populationen, sofern bekannt

        (3) Die minimale Größe der Biomarker-Änderung, die sich voraussichtlich auf die Entscheidungen für den vorgeschlagenen COU auswirken wird (d. h. Cutoff für Trennung von Populationen oder Änderungsbestimmung von der Baseline)

        Diese Faktoren sind von den LBA- und massenspektrometrischen bioanalytischen Communities, die die Wirkstoffentwicklung unterstützen, eingehend diskutiert worden.

        Weiterhin wird auf die FDA Guidance on Histopathology (Erwägungen zum Einsatz der Histopathologie und der damit verbundenen Methodologien zur Unterstützung der Biomarkerqualifizierung) verwiesen, nicht jedoch auf die BMV. Da sich der Richtlinienentwurf auf die Entwicklung qualifizierter Biomarker konzentriert, kann das Weglassen der BMV-Referenz entweder so verstanden werden, dass die Agentur die Praktiken nicht einschränken will oder dass sie die Möglichkeit offen lässt, diese während des Revisionsprozesses hinzuzufügen. In der zukünftigen Finalversion der Richtlinie wäre es für die medizinische und pharmazeutische Industrie von Vorteil, die BMV aufzunehmen oder ausdrücklich auszuschließen, insbesondere da der Hintergrundabschnitt des Dokuments auf die Erwägungen des Richtlinienentwurfs als anwendbar für die Wirkstoffentwicklung in der Praxis verweist.

        Insgesamt ändert der Richtlinienentwurf nichts an den derzeitigen Praktiken für LBA- und LC-MS-Praktiker in der Wirkstoffentwicklung. Er schafft, wie beabsichtigt, zusätzliche regulatorische Klarheit über die Erwartungen der Agentur.

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