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      • Nicht-kompartmentale Analyse pharmakokinetischer Daten: Überlegungen zur Effizienzsteigerung und Erfüllung der SEND-Anforderungen


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        Veröffentlicht am 16. Mai 2018, 3:14 p. m.

        Pharmakokinetische (PK) Daten, die in den frühen Phasen des Wirkstoffentdeckungsprogramms gesammelt wurden, können Foto eines WissenschaftlersEinblicke in den Wirkmechanismus einer Verbindung geben, spezifische Attribute von Interesse identifizieren und Entscheidungspunkte zur Optimierung der nachgelagerten Entwicklung aufzeigen. Die Auswahl der am besten geeigneten Analysetechnik ist essentiell für die Berechnung der PK-Parameter.

        Dieser Artikel beschreibt, wie nicht-kompartmentale Analysen (NCA) pharmakokinetischer Daten helfen können, behördliche Einreichungen zu unterstützen, prädiktive Simulationen zu erstellen und Forschern bei der Auswahl von Leitmolekülen oder Formulierungen zu helfen. Wir untersuchen auch das Thema des Datenhandlings, da unterschiedliche Ansätze und anomale Ergebnisse zu Verzögerungen durch Untersuchungen und Inkonsistenzen im gesamten Programm führen können. Schließlich werden wir uns mit einzigartigen Überlegungen bei der Arbeit mit Biologics und den Herausforderungen bei der Einreichung von behördlichen Eingaben gemäß dem Standard zum Austausch nichtklinischer Daten (SEND) befassen.

        Erstellung Ihres Stichprobenplans

        Die Protokollentwicklung ist ein idealer Zeitpunkt, um mit Ihrem Studienleiter und Pharmakokinetiker die Studienendpunkte zu besprechen. Ein robuster, effizienter Stichprobenplan lässt sich am besten aus den kritischen pharmakokinetischen (PK) Parametern ableiten. Zunächst ist es durchgängig wichtig, die maximale Konzentration (Cmax), die Zeit der maximalen Konzentration (Tmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) zu erfassen. Die Sammlung zusätzlicher Proben während der Absorption (Absorptionsratenkonstante (Ka)) und der terminalen Elimination (Halbwertszeit, Freigabe und Verteilungsvolumen, (t1/2, CL, Vd, respektive)) kann ebenso wichtig sein, um die relevanten Parameter für die Kompartmentmodellierung für translationale Simulationen und Vorhersagen, die Entwicklung oder Verfeinerung weitergehender pharmakokinetischer/pharmakodynamischer (PK/PD), physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle und strategische Anpassungen an Dosispegel oder -Frequenzen festzulegen.

        In toxikologischen Studien sind die toxikokinetischen (TK) Parameter ein sekundärer Endpunkt und dementsprechend ist der Stichprobenplan weniger robust. Abbildung 1 verdeutlicht das Risiko, Eliminierung in einem begrenzten Stichprobenplan zu charakterisieren. Ein reduzierter, auf Cmax und AUC zentrierter Ansatz sollte in Betracht gezogen werden, um eine Fokussierung auf Exposition und letztlich Sicherheitsmarge zu ermöglichen. Darüber hinaus kann die Einbeziehung zusätzlicher Proben während der Dosierungsphase wichtige Informationen über das Ausmaß und den Beginn der Akkumulation liefern, während die Sammlungen während einer Erholungsphase dazu beitragen können, eine ähnliche Eliminationsrate zu bestätigen, wie sie in Pharmakokinetikstudien für Verbindungen mit längerer Halbwertszeit, insbesondere für Biologics, zu beobachten ist.

        Abbildung 1: Konzentrations-Zeitprofile mit zusätzlichen Zeitpunkten in der Eliminationsphase

        Verwaltung des Datenhandlings

        Parallel zur Erörterung des Stichprobenplans sollte ein Plan für das Datenhandling und unerwartete Studienereignisse umrissen werden. In einem präklinischen Bereich setzt das begrenzte Blutvolumen aus Forschungsmodellen innerhalb von PK-Dosierfenstern und die begrenzte Anzahl von in einer Studie enthaltenen Forschungsmodellen eine Obergrenze für die Genauigkeit der Ergebnisse. Daher kann ein vereinfachtes Datenhandling mit Nenndosen und Probenentnahmezeiten, sofern keine SOP-definierten Abweichungen dokumentiert sind, konsistente Parameter liefern und wird nach unserer Erfahrung von der Mehrheit der Fachwelt bevorzugt.

        Ein Bereich mit größeren Meinungsverschiedenheiten in der Branche ist die Behandlung von Konzentrationen, die unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (BLQ) liegen. Mit zunehmender Empfindlichkeit bioanalytischer Methoden wurde der Anteil der von BLQ-Werten betroffenen AUC verringert, wie in Abbildung 2 dargestellt. Ein konservativer Ansatz für toxikologische Arbeiten durch die bedingungslose Bewertung von BLQ als Null wird die Exposition bei jedem Dosisniveau minimieren und sicherstellen, dass zukünftige Projektionen nicht auf überhöhten Werten basieren. Aus Konsistenzgründen empfehlen wir diesen Ansatz auch für Pharmakokinetikstudien. Letztendlich ist der wichtigste Aspekt bei der Auswahl der Handlungkriterien für BLQ die Konsistenz im gesamten Programm. Dies gewährleistet die gleichen Annahmen bei der Berechnung der Parameter und der Zusammenführung der Daten für die Einreichung von behördlichen Eingaben.

        Abbildung 2: Konzentrations-Zeit-Profile, die den Einfluss unterschiedlichen BLQ-Handlings zeigen

        Ein konservativer Ansatz für toxikologische Arbeiten durch die bedingungslose Bewertung von BLQ als Null wird die Exposition bei jedem Dosisniveau minimieren und sicherstellen, dass zukünftige Projektionen nicht auf überhöhten Werten basieren. Aus Konsistenzgründen empfehlen wir diesen Ansatz auch für Pharmakokinetikstudien. Letztendlich ist der wichtigste Aspekt bei der Auswahl der Handlungkriterien für BLQ die Konsistenz im gesamten Programm. Dies gewährleistet die gleichen Annahmen bei der Berechnung der Parameter und der Zusammenführung der Daten für die Einreichung von behördlichen Eingaben.

        Bei Erhalt der bioanalytischen Daten führt der Pharmakokinetiker eine vollständige Überprüfung der Daten auf etwaige Auswirkungen durch, einschließlich des Abgleichs der Proben, der Bewertung der Studiendurchführung und der Überprüfung auf mögliche anomale Werte. Wenn anomale Werte beobachtet werden, erwägen Sie die Durchführung einer Untersuchung aller in der Studie festgestellten Ursachen, z. B. eine verpasste Dosierung, Probenentnahmezeit oder Erbrechen nach oraler Verabreichung oder Bioanalyse, wie z. B. eine falsch verdünnte Probe oder ein Probentausch.

        Wenn keine Ursache festgestellt wird, können statistische Tests wie der Q-Test von Dixon verwendet werden, um festzustellen, ob ein Wert ein Ausreißer ist. Jeder Ausreißer oder Wert, der durch die Studiendurchführung oder Bioanalyse beeinflusst wird, könnte von der Interpretation ausgeschlossen werden, während jeder anomale Wert, der kein statistischer Ausreißer ist, mit PK-Ergebnissen einschließlich und ausschließlich des Wertes dargestellt werden kann, um sicherzustellen, dass der Leser den Gesamteinfluss auf die PK-Interpretation nachvollziehen kann.

        Berücksichtigung spezieller Überlegungen für Biologics

        Rekombinante Protein-Technologie und RNA-Interferenz haben neue Klassen von Molekülen erschlossen, die ein hochwirksames Potenzial mit minimaler Off-Target-Toxizität bieten. Mit der zunehmenden Hinwendung der Branche zu diesen biologischen Wirkstoffen ist eine Vielzahl von Ansätzen erforderlich, um die vielen verschiedenen Klassen von Therapien zu handhaben, einschließlich monoklonaler Antikörper (mAb), Antikörper-Arzneimittelkonjugate (ADC) und kleiner interferierender

        RNAs (siRNAs). Wir können Hilfestellung zu den zusätzlichen Überlegungen für die PK/TK-Analyse geben, die diese Moleküle benötigen, wie zum Beispiel das Vorhandensein potenzieller Anti-Drogen-Antikörper (ADA).

        Während der Protokollentwicklung muss das Probenentnahmeschema möglicherweise von einem herkömmlichen Ansatz mit kleinen Molekülen abgeändert werden, um sicherzustellen, dass auch kritische PD-Endpunkte erfasst werden, z. B. Probensammlungen bei Cmax und dem maximalen Effekt Emax. Für mAbs kann die Erholungsphase verwendet werden, um Elimination zu charakterisieren, den Einfluss der zielgerichteten Arzneimitteldisposition (TMDD) oder ADA auf die Wirkstofffreigabe zu messen und die Gesamtexposition über die Dauer der Studie zu quantifizieren. Für ADC können zusätzliche Zeitpunkte nach der Verabreichung gewählt werden, um die Exposition gegenüber der Nutzlast zu bestimmen. Für siRNA kann es wichtig sein, Gewebeproben an Schlüsselorganen wie Leber (1), Niere oder Milz zu sammeln, um die Aufnahme zu bestätigen, da die Plasmadaten für diese Verbindungen tendenziell weniger repräsentativ für die Gesamtexposition sind.

        Während die Fachwelt allgemein der Meinung ist, dass das Vorhandensein von ADA und mögliche Auswirkungen in einem TK-Bericht diskutiert werden sollten, gibt es wenig Konsens darüber, wie die TK-Ergebnisse am besten präsentiert werden sollten. Es gibt eine Vielzahl von Ansichten, wie z.B. die Präferenz, alle Forschungsmodelle unabhängig vom ADA-Status einzubeziehen, den Ausschluss von Forschungsmodellen mit ADAs unabhängig von der Expositionswirkung, den Ausschluss von Forschungsmodellen mit ADA und betroffener Exposition, den Ausschluss von Forschungsmodellen basierend auf toxikologischen Erkenntnissen, die Darstellung von deskriptiven Statistiken mit und ohne diese Kriterien sowie alles, was dazwischen liegt.

        Angesichts der Vielfalt der Indikationen und der Pharmakologie biologischer Therapien sowie der in ADA-Assays immer noch beobachteten Variabilität empfehlen wir sicherzustellen, dass die Wirkung von ADA klar dargestellt wird und die Kriterien im gesamten Programm konsequent angewendet werden.

        Erfüllung der SEND-Anforderungen

        Um die Konsistenz der Daten zu gewährleisten, die über verschiedene Standorte oder Studien innerhalb eines Programms eingereicht werden, und um es der FDA zu ermöglichen, Abfrage- und Visualisierungstools für alle Datensätze auf einmal zu verwenden, mussten entsprechende Studien, die IND-Anmeldungen ab Dezember 2016 unterstützen, von SEND-formatierten Dateneinreichungen flankiert werden. Mit einer Vertretung in den Bereichen Pharmakokinetische Konzentration (PC) und Pharmakokinetische Parameter (PP) durch die PC/PP Work-stream-Gruppe haben wir dazu beigetragen, den aktuellen Branchenkonsens darüber zu entwickeln, wie man SEND-Einreichungen am besten vorbereitet und wie PC/PP-Domains für andere Anbieter generiert werden können.

        Während SEND-formatierte Daten eine weitere Ebene der Komplexität darstellen, wie in Abbildung 3 gezeigt, bieten sie auch Möglichkeiten für Effizienz. Covance hat Phoenix® WinNonlin®-Workflows mit validierten Objekten erstellt, die bioanalytische Daten entweder in PC- oder traditionellen linearen Formaten verwenden können, die entweder intern oder von externen Quellen bereitgestellt werden.

        Abbildung 3: Überlegungen für SEND

        Um die nahtlose Einbindung der pharmakokinetischen Parameter (PP)-Dateien in die gesamte SEND-Einreichung zu erleichtern, stellt Covance auch eine Reihe von unterstützenden Dateien zur Verfügung und validiert die PP-Domain-Ergebnisse mit Hilfe des Pinnacle 21 Validierungstools.

        Die Pool Def-Datei, die übersetzt, welche Forschungsmodelle zu jedem pharmakokinetischen Profil gehören, ist nur in Studien enthalten, in denen ein spärlicher Stichprobenplan verwendet wird. Die PP Define-Datei und die Studiendaten-Gutachteranleitung (Study Data Reviewer's Guide [SDRG]), die die bei der Analyse verwendete Methodologie, die in die Analyse einbezogenen Abweichungen von der In-Life-Phase und die Ergebnisse der PP-Domain-Validierung definiert, ist für alle Studien enthalten. Zusammengenommen ermöglichen diese Dateien die originalgetreue Nachbildung der PP-Domain-Ergebnisse direkt aus den bioanalytischen Daten.

        Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei der Analyse von PK-Daten viele Schritte zu beachten sind. Studien schreiten oft voran, ohne sicherzustellen, dass alle erforderlichen Endpunkte erfasst werden, was zu kritischen Datenverlusten, Studienwiederholungen und verzögerten Zeitplänen führen kann. Andere Herausforderungen können im Verlauf des Prozesses auftreten, wie z. B. falsch ausgerichtete Stichprobenpläne, die zu Doppelarbeit führen können, verpasste PK-Parameter oder sogar Diskrepanzen, die weitere Untersuchungen erfordern können. Je früher Gespräche über Ihre Strategie beginnen, desto besser.

        Mit 170 Kunden im letzten Jahr ist das Covance Modellierungs- und Simulationsteam in der einzigartigen Lage, die gesamte Branche zu überblicken und konsistente und effiziente Ansätze anzubieten, die die Studienziele in allen Phasen der Wirkstoffentwicklung erreichen können. Lassen Sie uns das Gespräch beginnen, um zu sehen, wie wir Ihre Anforderungen unterstützen können.

        1 Dinkel, V., et al., Serial Survival Liver Biopsies in Dogs and Monkeys. Poster präsentiert bei: Society of Toxicology, the 52nd Annual SOT Meeting and ToxExpo, 10-14 March 2013.

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