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    • Erkundung neuer Einsatzmöglichkeiten von Biomarkern in der Immunonkologie


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      Veröffentlicht am 27. März 2018, 3:24 p. m.

      Pharmaunternehmen sind zunehmend von Biomarkern abhängig, umEinsatzmöglichkeiten von Biomarkern in der Immunonkologie Präzisionsmedizin in der Immunonkologie zu erreichen. Biomarker können die Wirkstoffentwicklung beschleunigen und die Gesamtkosten reduzieren; außerdem ermöglichen Sie es den Sponsoren, fehlgeschlagene Behandlungen schneller zu identifizieren, um keine Ressourcen für kostspielige Studien der Spätphase mit unsicheren oder inaktiven Präparaten zu verschwenden. Letztendlich führen diese Tests zu besseren Ergebnissen für Patienten, die Unternehmen dabei behilflich sind, ein überzeugendes Argument für die Erstattung zu bieten.

      Jedoch erfordert die Entdeckung von Biomarkern viel Zeit und Ressourcen. Während die Ausgaben wahrscheinlich von der erhöhten Entwicklungseffizienz ausgeglichen werden, müssen Unternehmen sicherstellen, dass Medikamenten- und Diagnose-Zeitpläne so gut aufeinander abgestimmt sind, dass mit Behandlung und Test gleichzeitig angefangen werden kann. Technische, Workflow- und wirtschaftliche Faktoren sind beim erfolgreichen Einsatz von Immunonkologie-Biomarkern äußerst wichtig.

      Was macht einen erfolgreichen Biomarker aus?

      Biomarker in der Wirkstoffentwicklung werden in fünf Kategorien unterteilt:

      • Zur Bestimmung, ob ein Wirkstoff sein Ziel erfüllt und zum Messen des Einflusses auf den modulierten Pfad. Diese Biomarker unterstützen Wirkstoffentwickler dabei, den Behandlungsmechanismus zu bewerten und eine biologisch effektive Dosis zu bestimmen.
      • Identifizierung von Patienten, die am wahrscheinlichsten auf den Wirkstoff ansprechen werden bzw. die am wenigsten von Nebenwirkungen betroffen sind. Diese Tests können in die therapiebegleitende Diagnostik übergehen, die vor der Behandlung erforderlich ist bzw. in ergänzende Diagnostik, die ausschließlich zur Information des Arztes durchgeführt wird.
      • Zur Identifizierung von Patienten, die gegen diesen Wirkstoff immun sein können oder werden könnten. Beispielsweise können die Mutationsanalysen zeigen, ob ein Patient eine genetische Abnormalität aufweist, die mit der Immunität in Verbindung steht.
      • Vorhersage des Krankheitsverlaufs, unabhängig von einer spezifischen Behandlung. Tests wie CellSearch® und MammaPrint® fallen in diese Kategorie.
      • Genehmigung der behördlichen Endpunkte, die anhand von kommerzialisierten Diagnosetests, wie LDL oder Viruslast, ausgewertet werden können.

      Zwischen 1998 und 2016 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 167 Onkologie-Präparate. Jedoch wurden nur ca. 10% der Behandlungen von therapiebegleitender Diagnostik begleitet. Beispiele sind unter anderem der cobas® EGFR-Mutationstest v2 zur Anwendung mit Osimertinib, PD-L1 IHC 22C3 pharmDX mit Pembrolizumab und FoundationFocusTM CDxBRCA mit Rucaparib.

      Erfolgreiche Tests zeigen eine große Wirkung bei klinischen Studien; dies bedeutet, dass Patienten mit dem prädikativen Biomarker viel besser auf die Behandlung ansprechen, als jene, ohne Biomarker. Diese Diagnostik wird in der frühen Entwicklung eingesetzt und testet üblicherweise ein Einzelanalyt anhand einer bewährten Technologie wie PCR oder die Immunhistochemie.

      Wichtige Fallstudien: YERVOY® und Erdafitinib

      Ein Beispiel eines Wirkstoffs, der von pharmakodynamischen/Biomarker-Studien profitiert hat, ist: YERVOY® (Ipilimumab). Die FDA genehmigte 2011 diese Behandlung eines metastasierten Melanoms mit einem Antikörper, der das mit zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierte Protein 4 (CTLA4) blockiert.

      Forscher studierten Biomarker im Gewebe der Patienten vor und nach der Behandlung mit YERVOY, um das Wirkprinzip festzustellen. Die Einfärbung der Tumore mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) zeigte, dass sich die Lymphozyteninfiltration erhöhte, nachdem der Wirkstoff verabreicht wurde. Bei Patienten, die von der Behandlung profitierten, war die Expression der Gene FoxP3 und IDO vor Behandlungsbeginn höher, als bei Patienten, die nicht von der Behandlung profitierten. Das Ergebnis der H&E-Einfärbung weist darauf hin, dass der Wirkstoff mehr Lymphozyten an den Krebs binden; maßgeblich zeigte die Forschungsarbeit der FDA außerdem, dass Tumore, die mit einer Immunonkologie-Präparat behandelt werden, zunächst wachsen, bevor sie kleiner werden. Die Versuche mit IDO und FoxP3 zeigten, dass die Tumore, die vorab dem Angriff durch das Immunsystem ausgesetzt waren, umfassender profitierten.

      Prädiktive Biomarker sind schwierig auszumachen, da Sponsoren gleichzeitig einen effektiven Wirkstoff entwickeln und den richtigen Biomarker bestimmen müssen. Falls die Wirkstoffentwickler den prädiktiven Biomarker bis zur Phase I nicht kennen, ist es wahrscheinlich bereits zu spät, um einen solchen Versuch einzubeziehen.

      Der Wirkstoff Erdafitinib, ein FGFR-Hemmstoff mit kleinen Molekülen, ist ein wichtiges Beispiel hierfür. Um prädiktive Biomarker zu finden, wurden ungefähr 240 Krebszelllinien behandelt, um zu bestimmen, welche Tumore auf den Wirkstoff anschlagen bzw. gegen ihn resistent sind. Die Überexpression von FGFR1, FGFR2 und FGFR4 steht im direkten Zusammenhang mit der Sensitivität, während RAS-/RAF-Mutationen mit der Resistenz in Verbindung gebracht werden konnten. Dies wurde zudem in der klinischen Studie der Phase I bestätigt, bei der Patienten, die gut auf die Behandlung anschlugen, Mutationen aufwiesen, welche die Überexpression des Behandlungspfades mit FGFR verursachten.

      Abstimmung der Wirkstoff- und Diagnoseentwicklung

      Eine wichtige Herausforderung liegt in der Koordinierung der Wirkstoff- und therapiebegleitenden Diagnostik, sodass sie gleichzeitig herausgegeben werden können. Pharmaunternehmen sind bei der Verwaltung der klinischen Forschung und der Assay-Entwicklung oft nicht nur von einem Diagnosepartner stark abhängig, sondern auch von einem CRO. Behördliche Behandlungswege für beide Produkte müssen aufeinander abgestimmt sein, obwohl unterschiedliche FDA-Gruppen ihre Genehmigung bearbeiten. Zu guter Letzt ist bei jeder Assay-Entwicklungsstufe die angemessene Validierung durch die Partner erforderlich.

      Zur Bestimmung des richtigen Tests, sollten Sponsoren drei Faktoren berücksichtigen:

      • Entwickler müssen die zu bewertenden Analyte, die zugehörige Technologie und die analytischen Eigenschaften des Assays, wie Spezifität und Sensitivität, bestimmen.
      • Dieser Vorgang reicht von der Probenahme bis hin zu Lieferung von Ergebnissen. Zu den wichtigen Punkten gehören unter anderem die Probenanforderungen und präanalytische, postanalytische und simultane Schritte. Sogar der Unterschied zwischen einer Serum- und Plasma-Probe kann von großer Bedeutung sein und die Bearbeitungszeit in einigen Fällen um mehrere Stunden verlängern.
      • Sponsoren müssen die Verfügbarkeit der Technologie auf den Kernmärkten, die Kostenstruktur, die Umstellung von Geräten und die Erstattung bewerten. Wenn die Tests beispielsweise zu teuer sind oder eine sperrige Maschine erfordern, ist der Erfolg eher unwahrscheinlich.

      Covance bietet umfassende Biomarker-Dienste, die von der Biomarker-Entdeckung bis hin zur Vermarktung der therapiebegleitenden Diagnostik reichen. Unsere Experten sind in der Lage, mehr als 550 Assay-Arten durchzuführen und Zugriff auf Lösungen, wie genomische Tests, Next-Generation-Sequencing, anatomische Pathologie, Immunhistochemie und Durchflusszytometrie, bereitzustellen.

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