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Covance Blog – Teilen von Innovationen in der Arzneimittelentwicklung
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    • PK/PD-Modellierung und -Simulierung – Ein kurzer Überblick und die kommende Blog-Serie


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      Veröffentlicht am 09. November 2017, 2:42 a. m.

      In dem Jahr meines Universitätsabschlusses setzte sich ein alter Freund der Familie zur Ruhe. Er hat den Großteil seiner Karriere mit dem Design und der Entwicklung landwirtschaftlicher Gerätschaften in den USA verbracht. Als ich bei meinem Eintritt ins Arbeitsleben um Rat fragte, erzählte er mir eine Geschichte.

      Drei Monate nach Rentenbeginn bat ihn ein Unternehmen in Kalifornien um Unterstützung bei mechanischen Problemen und der Frage, warum ein Zubehörteil nicht funktionierte. Er flog nach Kalifornien, verbrachte 5 Minuten vor Ort bei dem Unternehmen, zeichnete mit Kreide ein „X“ auf das Zubehör und flog wieder nach Hause. Am nächsten Tag rief das Unternehmen an und fragte, was sie tun sollen. Er verwies sie auf das „X“. So schlicht wie ein „X“ auch ist, es steht für jahrelange Erfahrung und Verständnis der Feinheiten der Maschine und dafür, was möglicherweise problematisch sein kann.

      Die Moral seiner Geschichte war: „Es ist gut zu wissen, wo das X hingehört“.

      Sicherlich kann das auch in der Technik, bei der Produktion oder Konstruktion (um nur ein paar zu nennen) vorkommen, aber wie macht man das bei der pharmazeutischen Entwicklung, wo wir es mit komplizierten, lebenden Arten zu tun haben, die in ihrem genetischen Aufbau drastisch verschieden sind? Und wie steht es mit den Unterschieden bei der Kennzeichnung, den Modalitäten und der Pharmakologie der Wirkstoffe, die wir testen?

      Wo soll man also das „X” bei der pharmazeutischen Entwicklung hinsetzen? Das ist es, was wir bei PK/PD Modellierung und Simulation ansprechen wollen. Wir bieten eine Vielzahl unterschiedlicher Dienstleistungen. Diese reichen von nichtkompartimenteller Analyse, um die Interpretation von Pharmakokinetik-, Pharmakodynamik- oder Toxikolie-Studien zu parametisieren und zu leiten, bis hin zu vollständig mechanischen PK/PD-Modellen, die die anatomische Physiologie der Test-Arten, die physiochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und die „in vitro” getesteten metabolischen Profile berücksichtigen. Diese mechanischen Modelle beschreiben mathematisch das PK und simulieren eine Reihe von Ergebnissen die dabei helfen, bessere Studien und bessere Entscheidungen zu finden.

      Covance arbeitet mit vielen verschiedenen Partnern aus der akademischen Welt und den großen Pharma-Unternehmen und allen dazwischenliegenden zusammen. Wir arbeiten in allen Entwicklungsphasen und mit Myriaden Arten von Molekülen, Krankheitsstatistiken und Verwaltungsvorgängen.

      In den nächsten sechs Monaten werden wir neue Themen vorstellen, von denen wir regelmäßig von der ganzen Branche hören und wir werden diskutieren, wie wir helfen können Modellierungs- und Simulationslösungen anzubieten, um die Programme effizienter voranzutreiben.

      Hier sind einige Themen, die wir besprechen möchten:

      Target Mediated Drug Disposition (TMDD) für Biologics

      TMDD ist ein sehr allgemeines bei der Entwicklung von Biologics zu beobachtendes Phänomen. Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs sind von der hohen Bindung mit dem pharmakologischen Ziel abhängig. Während in vielen Fällen diese Bindung zum Ziel, auf das das Medikament wirkt, für die Pharmakologie vorteilhaft ist, werden wir diskutieren, wie man unter Benutzung von TMDD PK-Modellierung das therapeutische Fenster, die Dosierung und darüber hinaus den Übergang von der vorklinischen Art zur Klinik optimiert.

      Nichtkompartimentelle Analyse, Berücksichtigungen, Effizienzen und SEND

      Im vergangenen Jahr hatte das Covance Modellierung- und Simulationsteam die Chance, über 170 einzelne Kunden zu unterstützen,. Wir sahen eine Vielzahl von Anwendungen und Meinungen, angefangen mit der Behandlung von ungewöhnlichen Daten bis hin zu geeigneten Proben und Parametern für die Charakterisierung von PK/PD. In diesem Eintrag möchten wir unsere Vorgehensweise diskutieren, die durch Beobachtungen und Konsensus in der Branche entstanden ist, sowie die potenziellen Fallen, die bei einer nichtkompartimentellen Analyse oft übersehen werden und wie man die Daten effektiv vorbereitet, um sie in SEND-bereite Domänen zu bringen.

      Physiologisch basierende PK-Modelle zum Verstehen und Vorhersagen von DDIs

      Mit der kürzlichen Aktualisierung der FDA-Anleitung über ‚Drug-Drug Interaction (DDI)’ wird in der Branche viel darüber gesprochen, wie man eine auf Risiken basierende Vorgehensweise benutzt, um potenzielle DDI zu beurteilen und weiterhin potenzielle DDIs abzuschwächen, wenn wir klinische Versuche und Produktkennzeichnung entwickeln. Wir werden den ‚in vitro’ Metabolismus und die Wirkstoffträger-Daten diskutieren, um mechanische Modelle zu bauen, die dazu benutzt werden können, potenzielle DDI mit einer Reihe von unverträglichen Wirkstoffen zu simulieren.

      Erster bei der Vorhersage über humane Dosierung: Anwendbar auf Ihre Wirkstoffe

      Nicht-lineare Pharmakokinetik, in-vitro–in-vivo-Zusammenhänge, geringe Sicherheitsmargen, nicht-translationale Systemaufdeckung, Wirkstoffträger, anwendbare vorklinische Arten, Zielgruppeneinbindung, Skalieren der Körperfläche und Allometrie, MABEL, Skalieren mechanischer Interspezies (die Liste lässt sich fortsetzen) ...

      Wir stimmen sicherlich alle darin überein, dass es eine Reihe von Faktoren gibt, die zum Verständnis Ihrer vorklinischen Daten beitragen und eine sichere first-in-human Dosis rechtfertigen. Versuchen wir, diese Vorgehensweise zu vereinfachen. In diesem Eintrag diskutieren wir, wie man Sponsoren-Programme beurteilt, wie man die Beschränkungen erkennt sowie eine Vorgehensweise für eine Dosierung, auf die man vertrauen kann, und wie man eine Phase I Studie entwickelt, die alle Endpunkte berücksichtigt.

      Modell-basierende Wirkstoffentwicklung: Voraussagen, Definieren, Verfeinern

      Es gibt da diese Redensart „Alle Modelle sind falsch, aber einige sind nützlich”. Unsere Absicht ist es, diese Erklärung zu verbessern. Wir glauben, alle Modelle haben Einschränkungen, doch möchten wir drei Dinge tun, um sicher zu gehen, dass die Mehrzahl nützlich ist.

      • Denken Sie darüber nach, wo das Modell nützlich sein könnte und was das Modell in Bezug auf die gesamte Entwicklung des Wirkstoffs bedeutet.
      • Erkennen Sie die Beschränkungen und die besonderen Kunden-Perspektiven, sodass wir das entsprechend interpretieren können.
      • Verbessern Sie jede Iteration bei der Aufnahme weiterer Informationen (Kenntnisse und Daten)

      Dieser Eintrag diskutiert unsere Vorgehensweise und wo wir glauben helfen zu können, um eine Lösung zu finden, die Zeit, Ressourcen und Geld spart.

      Bevölkerung PK/PD Analyse und Kovarianten verstehen

      Populationspharmakokinetik und pharmakodynamische Analyse werden benutzt, um die Unterschiede und Varianz in den Zielgruppen zu verstehen und bei der Bestimmung einer sicheren und wirksamen Wirkstoffverwaltung zu helfen. Sie werden zur Unterstützung von vorklinischen und klinischen Daten benutzt und erlauben die Integration von geringen Datenmengen aber auch für eine Kombination aus wenigen und vielen Daten. Wir werden unsere Erfahrungen bei der Benutzung dieser Techniken in den Phasen der Wirkstoffentwicklung teilen, um dabei zu helfen die Ursachen der Varianz (z. B. Körpergewicht, Funktionen des Metabolismus, Patienten Demografie usw,) zu untersuchen und herauszufinden, wie die Dosierungen angepasst werden können, basierend auf den Kovarianten, die sich auf die Dosis-Konzentration-Wirksamkeit/Sicherheit beziehen.

      Diskutieren wir bitte einmal, wo wir das „X” einsetzen. Dann können wir zusammen lernen und sind auf die nächsten Entscheidungen bei der Wirkstoffentwicklung besser vorbereitet.

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