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    • Vorklinische Biomarker bei der Identifikation von Nierenerkrankungen anwenden


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      Veröffentlicht am 07. September 2017, 3:41 a. m.

      Die Identifikation neuer Arzneien gegen Nierenkrankheiten ist eine kontinuierliche Herausforderung Bild einer männlichen Niere – Covance BlogDiese Herausforderung umfasst die Einführung neuer biochemischer Messungen (Biomarker), die sehr empfindlich sind und die Nierengesundheit und zugehörige Änderungen im Zusammenhang mit der Nierenfunktion akkurat wiedergeben. Sponsoren erörtern viele Möglichkeiten zur Verbesserung der Nutzung von Biomarkern im vorklinischen Bereich, um Sicherheitsstudien in der Anfangsphase und nachgelagerte klinischen Studien besser mit Informationen untermauern zu können.

      Katherine Landschulz, PhD, Associate Director des Labors für translationale Biomarker, und Veterinärpathologin Laura Boone, DVM, PhD, haben kürzlich bei Covance ihre Erfahrungen im Zusammenhang mit der Arbeit an Studien zu Nierenerkrankungen geteilt. Sie haben Ihre Einblicke zur Nutzung von Biomarkern in klinischen Studien zur Vorhersage der Sicherheit und des Fortschritts translationaler Medizin in der Wirkstoffentwicklung diskutiert.

      Der Wert frühzeitiger Marker

      Zu dem Zeitpunkt, an dem bei einem Patienten Nierenerkrankungen durch Tests zur Bestimmung des Albuminurie- oder Serumkreatinin-Werts entdeckt werden, bestehen beim Patienten normalerweise bereits wesentliche und wahrscheinlich irreversible Nierenschäden und eine eingeschränkte Nierenfunktion. Anstatt Veränderungen der Filterleistung der Niere zu bestimmen, können bestimmte Biomarker Nierenschäden im Anfangsstadium erkennen.

      „Wir wollen Biomarker, die eine frühere Erkennung ermöglichen, bevor irreversible Schäden und der Verlust der Nierenfunktion auftreten, damit wir die Wirkung neuer Arzneimittel auf den Krankheitsverlauf messen können“, sagte Boone. „Das bedeutet, dass wir eine erhöhte Empfindlichkeit zur frühzeitigen Erkennung benötigen, um zu sehen, ob eine Veränderung in bestimmten Biomarkern das allgemeine Ausmaß der Schädigung widerspiegelt.“

      „Nierenversagen ist eigentlich ein Prozess“, erklärte Landschulz. „Wenn wir über Marker verfügen, die uns sagen können, innerhalb welcher Funktionseinheit der Niere, dem Nephron, sich die Schädigung befindet, dann erhalten unsere Sponsoren ein genaueres Bild über die Wirkungsweise ihrer neuen Arzneimittel.“

      Bewertung von Urinproteinen als Biomarker

      Nierenkörperchen und Nierenkanälchen – wichtige Untereinheiten des Nephrons – sind kritische Bereiche zur Anzeige von Toxizität in mehr als 90% der Wirkstoffe1, woraus sich die Notwendigkeit ergibt, zu verstehen, ob und wann ein Schaden in diesen Bereichen lokalisiert wird.

      Testet ein Modell positiv auf Albumin in seinem Urin, sollte eine glomeruläre Schädigung in Erwägung gezogen werden, jedoch kann auch eine tubuläre Schädigung nicht komplett ausgeschlossen werden. Die neuen Biomarker Beta 2-Mikroglobulin und Cystatin C wurden zur Bestimmung von Nierenschäden in präklinischen Studien zugelassen, unterscheiden jedoch nicht zwischen einer glomerulären Schädigung und einer proximalen, tubulären Schädigung.

      Dann ist der Biomarker Kidney-Injury Molecule (KIM-1) im Urin von Vorteil, mit dem die proximale tubuläre Schädigung lokalisiert wird. KIM-1 ist auch in proximalen Tubuli der menschlichen Niere erkennbar und deshalb ein gutes Beispiel für einen translationalen Biomarker.

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      Translationale Möglichkeiten

      „Der bedeutende Vorteil einiger dieser Biomarker besteht darin, dass sie das Potenzial haben, translational zu sein“, sagte Landschulz. „Es wurden im Bereich Biomarker in präklinischen Modellen große Anstrengungen unternommen, um zu sehen, welche Biomarker gegebenenfalls direkt mit der Nierenschädigung des Nephrons in Verbindung stehen und ob diese Marker Nierenschädigungen in gleichem Maße bei Tieren prognostizieren können wie bei Menschen“. Darüber hinaus werden Biomarker mit Ursprung in der Sicherheitsprognose nun zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eingriffen mit neuen Arzneimitteln herangezogen.

      Kein einziges Modell kann alle Aspekte der Nierenerkrankung beim Menschen nachbilden.2 Diabetische Nierenerkrankungen, die als großes Problem im Gesundheitswesen anerkannt werden, sind hierbei von besonderem Interesse. Covance hat viele präklinische Studien in einer Vielzahl von Arten unterschützt, um die Anwendbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen zu bestimmen.

      Ein aktuelle Studie untersuchte die Biomarker von Nierenschädigungen in einem Mausmodell, um eine seltene Erkrankung beim Menschen, die ein schnelles Fortschreiten von Nierenversagen zur Folge hatte, besser zu verstehen. Der Sponsor wollte verstehen, welche Biomarker verwendet werden könnten und wie diese dabei helfen könnten, eine erfolgreiche Intervention in einer bestimmten, seltenen Form des Nierenversagens zu messen.

      Das Team zog auch an die Anwendbarkeit der Untersuchung auf die viel größere Bevölkerung mit diabetesbedingten, chronischen Nierenerkrankungen in Erwägung.

      „Biomarker, die ursprünglich im Bereich Sicherheit untersucht wurden, können nun dabei helfen, neue Fragen in Bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung zu beantworten“, erklärte Boone.

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      Prognose

      Der Versuch, renale Biomarker zu verbessern, unterstützt die Hoffnung, eine personalisiertere Medizin zu entwickeln und die Stadien des Nierenerkrankungsverlaufs besser beurteilen zu können.

      „Wir können die Anwendung dieser Biomarker als mehrstufigen Ansatz betrachten“, sagte Landschulz. „Als Erstes bestimmt ein Screening-Panel, ob eine Schädigung besteht. Daraufhin würde ein chemisches Panel die spezifische Art der Nierenschädigung identifizieren, und mithilfe einer Diagnose könnte lokalisiert werden, wo die Schädigung auftritt.“

      Boone und Landschulz erkannten, dass ein Biomarker-Panel der ideale Anwendungsbereich für translationale Medizin wäre. Es bestehen jedoch noch viele Herausforderungen.

      „Wenn wir diese Biomarker zusammenführen, müssen wir wissen, ob sie besser gemeinsam oder individuell funktionieren“, sagte Landschulz. „Forscher müssen sowohl die Leistung der Assays als auch die Biologie hinter den Biomarkern verstehen, d. h. welcher Teil der Niere betroffen ist und welche bestimmten Testparameter erforderlich sind.“

      Und Boone fügte hinzu: „Wenn wir mehr über den Krankheitsprozess lernen, der zu Nierenschäden führt, und über Biomarker verfügen, die uns spezifischere Informationen bereitstellen, werden wir auf einer detaillierteren Ebene verstehen, was passiert. Es ist eine progressive Reise.“


      Verweise:

      1. Bonventre, J. et al. (2010). Next-generation biomarkers for detecting kidney toxicity. Nature Biotechnology, 28(5), 436-440. http://doi.org/10,1/nbt0510-436
      1. Betz, B., & Conway, B. R. (2016). An Update on the Use of Animal Models in Diabetic Nephropathy Research. Current Diabetes Reports, 16, 18. http://doi.org/10,1/s11892-015-0706-2

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