Gewährleistung von Kontrolle über den Herstellungsprozess und die Qualität Ihrer biologischen Wirkstoffe

101679_Large-Molecule_1575263331Wenn Patienten das Etikett auf der Medizinflasche lesen, verlassen sie sich normalerweise darauf, dass die Flasche das korrekte Medikament enthält, es sicher ist, wie angegeben wirkt und die richtige Dosierung angibt. Die pharmazeutischen Unternehmen, die diese Medikamente produzieren, müssen entsprechend auf ihre internen Fertigungsverfahren und Qualitätskontrolltests vertrauen können, um die Arzneimittel so herzustellen, dass die Patienten sich auf sie verlassen können.

Bei der Entwicklung biologischer Arzneimittel ist das Verfahren, um hochwertige Produkte zu fertigen, komplizierter als das bei aus kleinen Molekülen bestehenden Arzneimitteln wie z.B. bei Schmerzmitteln wie Aspirin. Die Auswahl des richtigen Partners, wie Covance und sein „Central GMP Testing Laboratory“-Modell, kann den Weg zur Validierung und zu einer einheitlichen Herstellungsqualität Ihres biologischen Wirkstoffs ebnen.

Als komplexe und einzigartige Einheiten erfordern biologische Arzneimittel aussagekräftigere und schwierigere analytische Tests als kleine Moleküle. Bei einem der kritischen, zu charakterisierenden Attribute biologischer Arzneimittel handelt es sich bspw. um ihre Struktur, die in einer Reihe von Dimensionen anzutreffen ist: (i) Die Primärstruktur bzw. die Art, wie die Aminosäuren miteinander verbunden sind, (ii) die dreidimensionale Struktur bzw. die Art, wie das biologische Präparat im Raum existiert, und (iii) wie die biologischen Moleküle in Lösungen miteinander reagieren. Die angemessene Beurteilung der Struktur in mehreren Dimensionen stellt eins der kritischen Elemente bei der Bestimmung der gesamten analytischen Kontrollstrategie für die jeweiligen biologischen Arzneimittel dar.

Das Verfahren ist das Produkt

Die multidimensionale Struktur biologischer Präparate stellt nicht das einzige komplexe Element dar. Bei der Herstellung biologischer Präparate sind lebende (ebenfalls komplexe) Systeme und vielstufige Reinigungsverfahren erforderlich, um aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API) und letztendlich das Medikament herzustellen. Die vielen, mit diesem Verfahren verbundenen Schritte müssen hinreichend gekennzeichnet und überprüft werden, um die erforderlichen kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs) identifizieren und quantifizieren zu können.

Die analytischen Daten, die sich hieraus ergeben, messen die produzierte Menge dieses Verfahrens und bestimmen die damit verbundenen CQAs, die das einzigartige Merkmal eines jeweiligen biologischen Arzneimittels darstellen. Aus diesen Daten ist die Kontrolle des Verfahrens und infolgedessen das Produkt zu erkennen. Und es sind nicht nur die Daten für eine bestimmte Charge – analytische Daten, die aufzeigen, dass die Akzeptanzkriterien erzielt wurden, müssen von den vorklinischen Tests bis hin zur Markteinführung vorhanden sein, um das Verfahren sowie das Produkt hinreichend zu charakterisieren.

Der analytische Support umfasst die strukturelle Charakterisierung mittels allgemeiner und spezieller Proteinchemiemethoden, Vergleichbarkeitstests sowie GMP-Freigabe und -Stabilität unter Aufsicht der Qualitätssicherungsabteilung. Im Verlauf des Lebenszyklus der Entwicklung, ein Zeitraum, der sich über mehrere Jahre erstreckt, werden zahlreiche analytische Tests durchgeführt. Während die Assays verbessert und die Fertigungsverfahren weiterentwickelt werden, die die nächsten Schritte unterstützen sollen, müssen diese stringenten Verfahren stets wiederholt werden, damit sichergestellt ist, dass man dieselben berechenbaren Resultate bei der Herstellung eines hochwertigen Produkts erzielt.

Verringerung der Varianz

Selbst mit rigorosem und systematischem Ansatz bei der Qualitätskontrolle eines Verfahrens ist Varianz nicht vermeidbar. Zuviele Schwankungen können zu „Out-of-Specification“- (OOS-) bzw. „Out-of-Trend“-(OOT-)-Events führen. Diese qualitätsbezogenen Events sind des Öfteren das Resultat von Übergaben bei Verfahren, bspw. wenn Tests von einem Labor zu einem anderen transferiert werden.

Wenn man mehrere Testlabore verwendet, kann das auch einen allgemeinen Kontrollverlust verursachen. Auch wenn die Akkuratheit und Präzision der einzelnen Labore einen akzeptablen Eindruck machten, weisen die zusammengefassten Daten sämtlicher Labore im Verlauf des Molekül-Lebenszyklus eher stärkere Varianzen auf, was dazu führen kann, dass die Akzeptanzkriterien des Produkts nicht erfüllt werden. Dieser Kontrollverlust aufgrund analytischer, mit in mehreren Laboren vorgenommenen Tests verbundenen Verzerrungen, macht es schwierig (oder unmöglich), Materialien aus frühen, nichtklinischen Versuchen mit dem Spätstadium der Fertigung in Verbindung zu bringen, was wiederum für den Erfolg bei der behördlichen Einreichung erforderlich ist. Der durch analytische Tests verursachte Kontrollverlust über das eigene Verfahren und Produkt kann sich möglicherweise negativ auf die Vergleichbarkeit von Chargen und behördlichen Registrierungen auswirken.

Analytische Kontrolle herstellen

Auch wenn man die Schwankungen nicht ganz vermeiden kann, kann man diese auf ein kontrollierbares, akzeptables Niveau bringen. Die analytischen Methoden sollten robust genug sein, um die kritischen Parameter beim Verfahren mit den kritischen Qualitätsmerkmalen des APIs und des Medikaments verknüpfen zu können. Indem man die Variabilität zu Beginn des Lebenszykluses des Produkts reduziert und kontrolliert, lässt sich das Verfahren (und damit das Produkt) vom Beginn der Entwicklung bis hin zur kommerziellen Markteinführung kontrollieren.

Die beste Gelegenheit zur Kontrolle über das Verfahren und das Produkt bietet ein einziges Testlabor, das die analytischen Daten bereitstellt. Damit eliminiert man die analytischen Verzerrungen, die mit in mehreren Laboren vorgenommen Tests verbunden sind. Zentralisierte analytische Tests bieten das höchste Potenzial für ein hochwertiges Registrierungspaket.