Target-Mediated Drug Disposition

„Affinität“ wird als „spontane oder natürliche Zuneigung oder Sympathie gegenüber jemandem oder Datenfür etwas“ bezeichnet. Das Konzept lässt sich ebenso für Biologics (große Moleküle) anwenden, bei deren Entwicklung wir behilflich sind. Wirkstoffe wie monoklonale Antikörper (mAb) oder bispezifische Antikörper sind optimale Wirkstoffkandidaten, weil sie eine hohe Affinität zur Zielsubstanz oder zum Standort haben. Durch die Vielfalt der Ziele, Sicherheitsprofile und Therapiefenster ist es wichtig, die Affinitätseigenschaften des Wirkungsortes zu verstehen und nachzuvollziehen, wie sich Phänomene auswirken, z. B. Target Mediated Drug Disposition (TMDD).

Was ist TMDD?

TMDD ist ein Phänomen, bei dem sich ein Wirkstoff mit hoher Affinität an den pharmakologischen Wirkungsort (wie einen Rezeptor) bindet und dessen Pharmakokinetik(PK)-Eigenschaften beeinflusst. Das Konzept wurde erstmalig 1994 von Gerhard Levy entwicktl und stand im Mittelpunkt umfassender Forschungen, um das Verständnis und die Anwendung von TMDD(1) zu verbessern. Der Wirkungsort und folgerichtig die Beseitigung von Wirkstoffkomplexen könnte die Arzneimittelverteilung und -eliminierung beeinflussen und je nach Dosis zu nichtlinearen PK führen. Dies wird meist als lineare PK bei hoher Dosis oder starker Konzentration und nichtlineare PK bei niedriger Dosis oder geringer Konzentration beobachtet.

TMDD PK-Modelle und -Eigenschaften

Die erfolgreiche Entwicklung von Biologics erfordert eine exakte Vorhersage der Belastung auf den Menschen. Bei Biologics, bei denen TMDD nachgewiesen wird, bietet dies eine größere Herausforderung. Wegen der nichtlinearen Belastung können einfache allometrische Skalierungsmodelle nicht angewendet werden. Für eine genauere Simulation und Vorhersage werden Modelle auf mechanistischer Grundlage benötigt, die Wirkstoff-Interaktionen quantitativ beschreiben. Es wurden bereits mehrere TMDD-Modellstrukturen vorgeschlagen und im Zusammenhang mit Beobachtungsdaten getestet und/oder zu Vorhersagungen genutzt. Im Folgenden ist eine representative Modellstruktur abgebildet.

Die Struktur dieser Modelle wird normalerweise durch Faktoren, u. a. die Verabreichungsmethode des Wirkstoffs (intravenös oder nicht), die Wirkstoffverteilung (Anzahl der Kompartments), den Wirkungsort (Gewebe oder Blut) sowie die kinetische Bindung (schnell oder langsam, hohe oder geringe Affinität, umkehrbare Bindung oder nicht, ein Wirkungsort oder nicht, Eliminierungsmechanismen und andere), bestimmt.

Eine wichtige Eigenschaft von TMDD ist das von der Dosis abhängige pharmakokinetische Verhalten. In der folgenden Abbildung werden, unter Anwendung der obigen Modellstruktur, Konzentration und Zeit in representativen Profilen bei verschiedenen Dosierungen und intravenöser Verabreichung gegenübergestellt. Das Konzentrations-Zeit-Profil kann konzentrationsabhängig in vier Phasen unterteilt werden. In der ersten Phase ist ein schneller Konzentrationsabfall sichtbar, der einhergeht mit der ursprünglichen Bindung an den Wirkungsort und der Wirkstoffverteilung im peripheren Kompartment. Die zweite Phase zeigt eine lineare Eliminierung und die Aufnahmekapazität des Wirkungsorts wird erreicht. In dieser Phase findet die Eliminierung hauptsächlich durch nicht zielbezogene Routen sowie eine wirkungsortgestützte Eliminierung statt, die allerdings vernachlässigt werden kann. Die PK verläuft größtenteils linear. In der dritten Phase wird die Konzentration verringert. Das beduetet, dass nicht alle Wirkungsorte ihre Aufnahmekapazität erreichen. Außerdem sind sowohl nicht wirkungsortgestützte und wirkungsortgestützte Eliminierungswege von Bedeutung. In dieser Phase verläuft die PK nichtlinear. In der letzten Phase ist die Konzentration so gering, dass die Aufnahmefähigkeit des Wirkungsortes nicht gesättigt ist. Die wirkungsortgestützte Eliminierung ist die primäre Eliminierungsart und PK verläuft wieder linear.

Je nach der Modellstruktur und weiteren Faktoren, z. B. der kinetischen Bindung, der Umschlagsrate des Wirkungsorts, der Eliminierung des Wirkstoffs sowie dem Wirkstoffzielkomplex, zeigt das Konzentrations-Zeit-Profil eines bestimmten Wirkstoffs möglicherweise nicht alle Phasen an. Ein weiterer häufiger Faktor ist die Sensibilität bei der Bioanalytikerkennung. Hohe Nachweisgrenzen schränken die Nachweisbarkeit im unteren Profilspektrum möglicherweise ein. Anti-Drug-Antikörper (ADA) sind bei Biologics gängig und können die Darstellung des Konzentrations-Zeit-Profils beeinflussen. Um zu identifizieren, ob die Nichtlinearität durch TMDD oder ADA begründet ist, kann ein Verständnis für die Eigenschaften von TMDD PK-Profile sinnvoll sein.

Wann ein TMDD-Modell und eine Modellstrukturbestimmung genutzt werden sollte

Nicht in allen Fällen ist ein TMDD-Modell notwendig. Wenn es darum geht, ob ein TMDD-Modell genutzt werden sollte, sind verschiedene Faktoren zu berücksichtigen, z. B. die Ausprägung des Konzentrations-Zeit-Profils und die Ergebnisse der kompartmentunabhängigen Pharmakokinetik-Analyse (NCA). Das PK-Profil von Biologics zeigt TMDD wahrscheinlicher an, weil sich diese mit hoher Affinität an den Wirkungsort binden. Auch kleine Moleküle können jedoch über TMDD-Kinetik verfügen. Die Ausprägung des Konzentrations-Zeit-Profils und die Ergebnisse der NCA-Analyse können anzeigen, ob die nichtlineare Clearance (CL) und das Verteilungsvolumen (V) auf eine TMDD-Kinetik hinweisen. TMDD-Modellstrukturen sollten auf Grundlage der Wirkstoffinformationen sowie den pharmakologischen Mechanismen bestimmt werden. Dies könnte auch die Eigenschaften der Wirkungsorte umfassen (z. B. löslich oder nicht löslich, Orte, Konzentrationen und die kinetische Bindung an den Wirkstoff). Diese Informationen oder Parameter können entweder in vitro gemessen oder durch eine Datenabstimmung abgeschätzt werden, wenn die Konzentration bei nicht gesättigten Wirkungsorten gemessen werden kann.

Nutzung eines TMDD-Modells für die PK-Vorhersage beim Menschen

Im Allgemeinen haben mehrere Studien zu dem Ergebnis geführt, dass die Nutzung von Daten von nichtmenschlichen Primaten (NHP) zur Bestimmung von menschlichchen mAb PK (2) zu bevorzugen oder sogar empfehlenswert ist. Grundlage dafür ist die Beobachtung, dass die meisten therapeutischen mAbs sich öfter an NHP-Antigene binden, als an Antigene von Nagetieren. Die Begründung dafür liegt in der stärkeren Sequenzübereinstimmung zwischen NHP und Menschen. PK-Parameter (CL und V) können allometrisch an den Menschen angepasst werden. Alternativ ist eine Schätzung durch eine Umwandlung des Konzentrations-Zeit-Profils vom Affen auf den Menschen möglich, die mit Hilfe der von der Spezies unabhängigen Zeitmethode durchgeführt wird. Die auf den Wirkungsort bezogenen Parameter bei Affen und Menschen sind normalerweise identisch. Falls verfügbar, können experimentell bestimmte Werte verwendet werden. Zur Bestimmung der Auswirkungen der einzelnen Parameter kann eine Empfindlichkeitsanalyse durchgeführt werden. Bei der Vorhersage von PK bei Patienten sollte vorsichtig vorgegangen werden. Die Parameter im jeweiligen Krankheitsstadium können sich deutlich von denen unterscheiden, die in gesundem Zustand oder bei NHP beobachtet wurden. Aus diesem Grund müssen sie auf Grundlage der verfügbaren Informationen ausgewertet und beurteilt werden.

Die Wirkungsweise und Leistung jedes größeren Wirkstoffkandidaten ist einzigartig. Dennoch haben sie auch ähnliche Eigenschaften und außerdem das Bestreben, gemeinsame Strategien zu entwickeln. Die Entwicklung von erfolgreichen TMDD-Modellen setzt sowohl Erfahrung und sorgsame Forschung als auch eine hohe Affinität für die Fachwissenschaft voraus. Weitere Informationen finden Sie auf unserer Website.


Verweise

  1. Dua, P., et al., A Tutorial on Target-Mediated Drug Disposition (TMDD) Models. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2015;4(6):324-337.
  2. Aman, P., et al., Quantitative prediction of human pharmacokinetics for mAbs exhibiting target-mediated disposition. AAPSJ, 2015; 17(2), 389-399.