Herausforderungen bei der Diagnose von NAFLD, NASH und Begleiterkrankungen in der pädiatrischen Zielgruppe

Nichtalkoholische Fettleber-Erkrankung (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) ist die Ansammlung von Fetten oder Lipiden in der Leber NASH NAFLD Blogohne wesentliche Alkoholzufuhr oder virale Infektion. NAFLD setzt sich aus einem Krankheitsspektrum zusammen, das von der übermäßigen Speicherung von Fett in der Leber (NAFL) bis hin zu Fett und einer Entzündung (nicht alkoholische Steatohepatitis oder NASH), Leberfibrose, -zirrhose oder Leberkrankheiten im Endstadium mit Leberversagen reicht. NASH ist in Industrieländern die häufigste Ursache für Lebererkrankungen, was in erster Linie durch ein verstärktes Auftreten von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes hervorgerufen wird. Ein Anteil der von NASH und Leberfibrose betroffenen Patienten wird Leberversagen, ein Leberzellkarzinos oder Leberkrebs erleiden. Es wird erwartet, dass NASH in einigen Jahren die Hauptursache für Lebertransplantationen ist, weshalb die frühe Identifikation von Hochrisikopatienten umso wichtiger ist.

Die einzige Möglichkeit, NASH oder eine Leberfibrose zu diagnostizieren ist leider eine Leberbiopsie, die allerdings ebenfalls ihre Grenzen hat. Aus diesem Grund besteht ein dringender Bedarf für nicht invasive Biomarker. Diese würden nicht nur bei der Stadienbestimmung von NAFLD helfen, sondern auch Patienten identifizieren, die an Leberkrankheiten im Endstadium leiden und eine frühere und stärkere Behandlung ermöglichen, um den weiteren Krankheitsfortschritt einzudämmen. Zusätzlich zur Diagnose und/oder der Stadienbestimmung der NAFLD ist es bei Betroffenen wichtig, Begleiterscheinungen, z. B. das Risiko für Herzkreislauferkrankungen (CVD), zu berücksichtigen. CVD ist bei NASH-Patienten weiterhin die führende Todesursache. Bei Erwachsenen tragen NAFLD und NASH zu einem atherogeneren Lipoproteinprofil bei. NASH-Patienten haben oftmals das typische Lipoproteinprofil einer Person mit einer Stoffwechselerkrankung sowie einer Insulinresistenz, z. B.: eine erhöhte Anzahl kleiner, atherogener Lipoproteinpartikel (LDL) mit niedriger Dichte und eine geringere Anzahl großer Lipoproteinpartikel (HDL) mit hoher Dichte sowie eine erhöhte Anzahl großer Lipoproteinpartikel mit sehr geringer Dichte (VLDL) oder Lipoproteinpartikel mit hohem Triglycerid-Anteil.

Obwohl die Identifikation von Biomarkern und multivariablen Algorithmen zur Diagnose und Stadienbestimmung von NAFLD bei Erwachsenen Fortschritte macht, ist es weiterhin herausfordernd, diese Ergebnisse in den Klinikalltag und die Pflege von pädiatrischen Patienten umzusetzen. In der frühen Kindheit lässt sich bei Kindern ein Portalmuster erkennen, von dem vermutet wird, dass es eine Frühform der Krankheit darstellt. Das Muster verschwindet mit der Entwicklung zum Jugendlichen und jungen Erwachsenen und ist deshalb bei Erwachsenen unüblich. Damit lässt sich möglicherweise auch begründen, warum sich die zur NASH-Diagnose bei Kindern geeigneten Biomarker von denen für Erwachsene unterscheiden.1,2 Aus diesem Grund sind weitere Maßnahmen notwendig, um die Krankheit bei Kindern vollständig zu verstehen und das Ausmaß des Leidens von NAFLD und NASH in einer pädiatrischen Patientengruppe zu ermitteln.

Im Gegensatz zur Diagnose von NAFLD und NASH sind Biomarker für Begleiterscheingungen wie Insulin-Resistenz und CVD bei Kindern einander ähnlicher, als wenn diese bei Erwachsenen identifiziert werden. Es wurde beispielsweise nachgewiesen, dass hepatisches Fett bei hispanoamerikanischen Erwachsenen das CVD-Risiko vorhersagen kann.3 Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), ein Marker für CVD bei Erwachsenen, der bei NAFLD erhöht ist, ist eng mit dem histologischen Schweregrad von NAFLD, Insulin-Resistenz und atherogenischer Dislipidäme bei Kindern mit NAFLD verbunden.4 Ähnlich wie bei Erwachsenen kann ein durch eine Kernspinresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) gemessenes Lipoprotein-Profil für die Bewertung des CVD-Risikos bei Kindern mit NASH sinnvoll sein, wie kürzlich auf der Jahresversammlung der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in Washington DC stattfand, erläutert wurde. Zu den wichtigsten Ergebnissen der Studie gehören die folgenden Unterschiede in Lipoprotein-Partikeln und Sub-Fractions bei pädiatrischen Studienteilnehmern mit NASH und NAFL: 1) Eine geringere Anzahl großer sowie eine erhöhte Anzahl kleiner HDL-Partikel und eine geringere HDL-Größe bei NASH und 2) eine erhöhte Gesamtmenge von Lipoporteinpartikeln mit hohem Anteil von Triglyceriden sowie GlycA, einem Marker für eine systemische Entzündung bei NASH. Die führende Autorin und Expertin für Studien von Leberkrankheiten bei Kindern, Dr. Miriam Vos von der Emory University fasste zusammen, dass „deutliche Unterschiede von Lipoprotein-Partikeln bei Kindern mit NASH im Vergleich zu Kindern mit NAFL gefunden wurden, was nahelegt, dass das erhöhte CVD-Risiko durch NAFLD bereits bei Kindern mit NASH besteht."

Herausforderungen bei der klinischen Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von Kindern mit NASH

Eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von Kindern mit NASH und/oder Leberfibrose ist das Fehlen nicht invasiver Biomarker, die als Ersatz für eine Reaktion dienen. Genau wie bei einer Diagnose von NASH ist eine Leberbiopsie die einzige Möglichkeit für eine verlässliche Überwachung der medikamentösen Behandlung von NASH und Leberfibrose. Man ist bislang zurückhaltend darin, Kinder in klinischen Studien zur Überwachung der Behandlung mehreren Leberbiopsien innerhalb eines kurzen Zeitraums auszusetzen. Obwohl es sich bei Alanin-Aminotransferase (ALT) nicht um einen bestimmten Marker für NASH und/oder Leberfibrose handelt, wurde das Enzym in mehreren Studien an Kindern zur Bestimmung eines Surrogatendpunktes benutzt. Bei der Überwachung der ALT-Niveaus gibt es jedoch Einschränkungen, die auch dadurch begründet sind, dass es sich nicht um einen Test speziell für NASH handelt. Genau wie es Bedarf für die eindeutige Diagnose von NASH und Leberfibrose durch nicht invasive Biomarker gibt, besteht auch ein dringender Bedarf für nicht invasive Biomarker zur Überwachung der medikamentösen Behandlung in einem klinischen Studienumfeld.

Wegen der Herausforderungen bei der Entwicklung von möglichen Therapien wurden bislang wenige Wirkstoffe zur Behandlung von NAFLD und NASH an Kindern getestet. Metformin und Vitamin wurden an Kindern getestet, in dem ein Abfall von ALT überwacht wurde. Bislang hat jedoch kein Wirkstoff zu einer deutlichen Verbesserung gegenüber einer Leberbiopsie oder Surrogat-Biomarker-Endpunkten von Kindern geführt.5 Veränderungen des persönlichen Lebensstils, einschließlich Ernährung und Sport, führten in verschiedenen Studien zu positiven Ergebnissen, einschließlich Gewichtsverlust und einer Verbesserung von NASH, Leberfibrose und Surrogat-Biomarkern wie ALT.5 Eine solche Änderung des Lebensstils aufrecht zu erhalten kann jedoch schwierig sein. Deshalb sind für einen langfristigen Erfolg neue Therapien notwendig, um diese zunehmend häufiger auftretende Kinderkrankheit zu behandeln. Neben der Suche für Therapien zur Behandlung von NASH besteht außerdem Bedarf für einen umfassenden Ansatz zur pädiatrischen Pflege, mit dem auf Leberabnormalitäten, damit einhergehende Insulin-Resistenz und Dyslipidämie eingegangen wird. Ebenfalls während der AASLD-Veranstaltung stellte das NASH Clinical Research Network (NASH CRN) Längsschnittdaten vor, die das hohe Auftreten von Diabetes bei Kindern mit NAFLD (8% entwickelten Typ-2-Diabetes bei Kindern von über 1 - 2 Jahren) darstellten (Auszug 56). Aus diesem Grund wurde der Bedarf für Tests zur Identifikation von Patienten betont, die Diabetes entwickeln werden, damit Therapien zur Eindäummung des Fortschritts konzipiert werden können. Weil Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und NAFLD oft eng miteinander verbunden sind, haben Therapien zur Gewichtsabnahme und einer Eindämmung der Entwicklung zu Typ-[#1]}-Diabetes vermutlich auch eine positive Auswirkung auf die Entwicklung von NAFL zu NASH und Leberfibrose. Auch Therapien zur Bekämpfung von Dyslipidämie, die bei dieser Patientengruppe häufig auftritt, sind zur Senkung des CVD-Risikos geeignet und können langfristige Auswirkungen auf Patientengruppen haben, bei denen Dyslipidäme bereits in jungen Jahren auftritt.

Schlussendlich ist NAFLD eine Stoffwechselerkrankung wie Fettleibigkeit, das metabolische Syndrom und Typ-2-Diabetes, die zukünftig bei der pädiatrischen Zielgruppe zunehmen wird. Es besteht ein hoher, bislang nicht erfüllter Bedarf zur Identifikation von nicht invasiven Biomarkern zur Diagnose von NAFLD, NASH und Leberfibrose sowie zur Überwachung von Behandlungen im Rahmen von klinischen Studien. Trotz der bereits gemachten Fortschritte muss noch mehr unternommen werden, um diese Herausforderungen anzugehen und die bevorstehende NASH-Epidemie bei Kindern einzudämmen.


Verweise

  1. Jackson JA et. al., Performance of fibrosis prediction scores in paediatric non-alcoholic fatty liver disease. J Paediatr Child Health, 2017; 1-5.
  2. Mansoor S et. al., The evaluation of hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci, 2015; 60:1440-1447.
  3. Jin R et. al., Amount of hepatic fat predicts cardiovascular risk independent of insulin resistance among Hispanic-American adolescents. Lipids Health Dis, 2015; 14:39.
  4. Jin R et. al., Association between plasminogen activator inhibitor-1 and severity of liver injury and cardiovascular risk in children with non-alcoholic fatty liver disease. Pediatr Obesity, 2016; 1-7.
  5. Vos MB et al., NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children:  Recommendations from the Expert Committee On NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2017; 64(2)319-334.