Immunonkologische Studien: Optimierung von Design, Anwerbung und Durchführung

Immuntherapien erleben einen massiven Aufschwung: bis jetzt gibt es über 1 DNA-Kette in LilaFortlaufende immuno-oncology (IO)-Studien entsprechend clinicaltrials.gov. Die Rekrutierung und Aufnahme von adäquaten Patienten für diese potenziell revolutionären Behandlungen stelle eine große Herausforderung dar. Diese wurden sachgemäß im Artikel der New York Times A Cancer Conundrum: Too Many Drug Trials, Too Few Patients dokumentiert. Ein weiteres Puzzleteil ist das Design klinischer Studien, das besonders bei Tests zu IO-Kombinationsbehandlungen umfangreich sein kann. Der Markt rund um IO-Studien ist zunehmend umkämpft, was diese Probleme verschärft. Als bedeutend werden verringerte Entwicklungszeiten sowie der Status als erster, genehmigter Wirkstoff innerhalb der Klasse oder für ein bestimmtes Symptom angesehen.

In diesem Blogartikel wird der aktuelle Stand von Immunonkologiestudien erörtert, Strategien für die Verbesserung der Patientenanwerbung beleuchtet und die Rolle von therapiebegleitenden Diagnosen und Lösungen beim Umgang mit der Komplexität von IO-Kombinationsstudien diskutiert.

Umsetzung von schnellem Fortschritt mit der neuen „Phase I/II/III“ in der Immunonkologie

Die bemerkenswerteste Veränderung bei der Wirkstoffentwicklung in der Onkologie ist der Aufbau klinischer Studien. Neue Trends deuten darauf hin, dass die Sponsoren keine Onkologie-Studien der Phase I in Isolation mehr vorbereiten, sondern eher ein Design der Phase I/II umsetzen. Sobald eine sichere Dosis gefunden wurde, können von Biomarkern ausgewählte Erweiterungsgruppen hinzugefügt werden, die die Wirksamkeit und Sicherheit näher beleuchten und letztendlich die Registrierung des Medikaments unterstützen. Diese schnelle Gruppenerweiterung in Verbindung mit erfolgreicher Therapiezuweisung und beschleunigte Genehmigungsmöglichkeiten durch die Verwendung von Studien der Phase II bei der Registrierung von Medikamenten, werden in der Onkologie zur neuen Norm.

Die Verwendung einer therapiebegleitenden Diagnostik in einer Studie kann zusätzliche Effizienz und bessere Ergebnisse zur Folge haben. Durch die Identifizierung der richtigen Patienten für Gruppen und Patientenstratifizierung, kann eine therapiebegleitende Diagnostik dabei behilflich sein, die höchste Wirksamkeit zu erreichen und die Dauer der Wirkstoffentwicklung weiter zu verkürzen.

Einsatz von therapiebegleitender Diagnostik zur Wirksamkeitsbewertung

AstraZenecas TAGRISSO® (osimertinib), ein spezieller Hemmstoff für EGF-Rezeptoren (EGFR), ist ein Beispiel dafür, wie therapiebegleitende Diagnostik die Beschleunigung der Entwicklung und des Genehmigungsvorgangs unterstützte1. In Phase I wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählte Patienten mit einer vorherigen EGF-Rezeptoren-Behandlung in der Dosiserhöhungsphase ausgewählt, um Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit zu ermitteln. In dieser Phase der Studie war die Wirksamkeit bei NSCLC-Patienten erhöht, deren Tumor positiv auf eine spezifische EGFR-Mutation, T790M, getestet wurde.

Jene Studien wurden in einer Studie der Phase II bestätigt, in der Patienten, bei denen bereits in der Vergangenheit die Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist. Patienten, die eine T790M-Mutation aufwiesen, sprachen hierbei am besten auf die Therapie an.

Durch den Einsatz von therapiebegleitender Diagnostik, konnten sie die Patienten mit T790M identifizieren und Osimertinib mit der Standardtherapie mit Platin-Pemetrexed vergleichen. Forscher stellten fest, dass Osimertinib das progressionsfreie Überleben von vier Monate auf bis zu acht Monate verdoppelt hat. Daraufhin wurde der Behandlung die beschleunigte Genehmigung durch die FDA gewährt. Bemerkenswerterweise konnte dieser Fortschritt nur zweieinhalb Jahre nach der Behandlung des ersten Patienten erzielt werden, der teilweise auf der schnellen Identifizierung von Patienten beruhte, die am meisten von der Behandlung profitieren würden.

Abschaffung von Schwierigkeiten bei der Patientenanwerbung

Unter der Berücksichtigung, dass die Patientenanwerbung nahezu 40% der Studienkosten und zwischen 20 und 60% der gesamten Entwicklungszeit in Anspruch nimmt, haben Sponsoren großes Interesse daran, effizientere Lösungen zu finden und Patienten anzumelden. Insbesondere trifft dies auf Onkologie-Studien zu, an denen nur 3% der Krebspatienten teilnehmen und die Hälfte aller Standorte keine ausreichenden Patientenzahlen aufweisen können (einschließlich 11% die gar keine Patienten anwerben können).

Covance hat diese Problematik als eine Möglichkeit erkannt, die Fähigkeiten der Datenanalyse und Bioinformatik in öffentlichen und proprietären Studiendaten zu nutzen und IO-Studien mit der Xcellerate® Informatics Suite durchzuführen. Zum Beispiel, wenn ein Sponsor eine kleine Studie über nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) beginnt, kann das Tool Xcellerate Prognose & Standortauswahl bei der Auswertung der globalen Daten über die Inzidenz von NSCLC behilflich sein.

Das Team hat die Möglichkeit, Filter nach Region oder sogar nach spezifischen Landkreisen oder Städten einzustellen und kann so feststellen, wie viele potentielle Patienten sich im vorgegebenen Bereich aufhalten und einen Querverweis zur Leistung der Wissenschaftler und Anwerbungsperzentilen herstellen. Durch die Modellierung mehrere Szenarien zum Vergleich der Anwerbungsgeschwindigkeit, Standortaktivierung, Kosten und Komplexität, können Sponsoren die besten Standorte zur Unterstützung ihrer Studie auswählen und dadurch die Patientenanwerbung optimieren und die betriebliche Leistung verbessern.

Diese Tools in Verbindung mit den Diagnosedaten von LabCorp ermöglichen es Sponsoren, die Möglichkeit klinischer Studien und die potentielle Patientendichte basierend auf den Biomarkerergebnissen, wie dem PD-1/PD-L1-Status, einzusehen. Diese Daten ermöglichen es Sponsoren nicht nur zu sehen, wo Patienten mit hoher Expression getestet werden, sondern auch die Expressionsqualitäten des Moleküls. Die wertvollen Informationen sind ein Leitfaden für die Ein-/Ausschlusskriterien für das Protokoll und dienen der Förderung besserer und effizienterer Studien.

Herantasten an die Komplexität von Kombinationsstudien

Neueste Untersuchungen beschäftigten sich mit den additiven Wirkungen von IO-Behandlungen, wie Nivolumab in Verbindung mit Ipilimumab bei Melanompatienten. Während diese Studien versprechende Ergebnisse hervorgebracht haben, erfordern sie häufig neue und komplexe Studien, um die besten Kombinationen auswählen zu können.

Entscheidungspunkte treten bei vielen Scheidewegen auf, wie bei der ursprünglichen Tumorbewertung zur Identifizierung spezifischer Marker, fortlaufende Tumorbewertung anhand der iRECIST-Richtlinien und dann Optionen zur randomisierten, fortlaufenden Behandlung basierend auf Veränderungen der Tumorgröße oder sogar der Übergang zu einer Kombinationbehandlung und Wiederholung bei der nächsten Iteration. Die Komplexität dieser Studien kann schnell explodieren.

Therapiebegleitende Diagnostik kann dabei behilflich sein, einige Herausforderungen zu meistern, die bei diesen Studien auftreten. Ein anpassungsfähiger, zweistufiger Bevölkerungsaufbau ist laut einem Artikel von Bhatt und Mehta im New England Journal of Medicine2 ein Beispiel dafür. Darin werden Patienten in Untergruppen stratifiziert und daraufhin ihre Behandlung begonnen oder in den Kontrollarm verschoben. Bei der Zwischenanalyse wird die Studie entweder eingestellt, wenn keine der beiden Gruppen anspricht, oder fortgesetzt, wenn beiden Gruppen ansprechen. Die nicht ansprechende Untergruppe kann auch der ansprechenden Gruppe zugeordnet und die Anzahl der Veranstaltungen erhöht werden. Diese Gruppierung und Umgruppierung kann Sponsoren dabei behilflich sein, ihre endgültige Analyse schneller zu erreichen und ist ein wichtiger Aspekt beim Erreichen eines gesättigten Marktes.

Während die nächste Welle der Kombinationsstudien in der Immunonkologie in Bewegung kommt, müssen sich Sponsoren durch verschiedene Alternativen und Entscheidungen arbeiten. Mit der Hilfe der Assays der therapiebegleitenden Diagnostik, historischen Daten von Investigatorenstudien und klinischen Studien und entsprechenden Studienstrategien hoffen wir, schnellere klinische Entwicklung und regulatorische Genehmigungen zu erhalten, um letztendlich Patienten den Zugriff auf effektivere und gezielte onkologische Therapien zu ermöglichen.


Referenzen:

1 Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., et.al. “AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer”. New England Journal of Medicine. 2015;376:629-640.

2 Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H. und Cyrus Mehta, Ph.D. "Adaptive Designs for Clinical Trials". New England Journal of Medicine. 2016;375:65-74.